Die Haupthandlung jeder Episode befasst sich mit der Ergreifung Krimineller von Raymond Red Reddingtons Blacklist. Reddington ist ein ehemaliger Regierungsagent und mittlerweile auf Platz 4 der meistgesuchten Schwerverbrecher der Welt. Im Gegenzug zur Auslieferung der Kriminellen verlangt Reddington die Zusammenarbeit mit der FBI-Agentin Elizabeth Liz Keen. Gleichzeitig wird in Nebenhandlungen die Vergangenheit von Reddington und Liz beleuchtet und inwiefern ihre Schicksale miteinander verknüpft sind.
Raymond Red Reddington ist ein ehemaliger Offizier des Office of Naval Intelligence und einer der meistgesuchten Verbrecher der USA. Zu Beginn der Serie stellt er sich in Washington, D. C. dem FBI. Allerdings will er nur mit der FBI-Agentin Elizabeth Liz Keen sprechen und bietet dafür an, bei der Suche nach Verbrechern und Terroristen zu helfen. Liz wird so Teil einer geheimen FBI-Task-Force unter der Leitung von Assistant Director Harold Cooper. Zusammen bearbeitet sie Reddingtons Fälle mithilfe von FBI-Special Agent Donald Ressler, der hinzugezogenen CIA-Agentin Meera Malik sowie dem IT-Fachmann Aram Mojtabai. Reddington wiederum fordert zum persönlichen Schutz seine Bodyguards Dembe Zuma und Luli Zeng.
Im Laufe ihres ersten gemeinsamen Falls wird Liz Ehemann Tom Keen in ihrem Wohnzimmer schwer verwundet. Während Liz den Teppich reinigt, findet sie eine im Boden versteckte Box, in der sich eine Pistole, Geld und mehrere gefälschte Ausweise ihres Mannes befinden. Die Pistole war Tatwaffe bei einem Mord in einem Bostoner Hotel. Eine Akte zeigt Tom am Tag des Mordes vor dem Eingang des Hotels. Bevor Liz Tom mit den neuen Fakten konfrontieren kann, findet er die Box im Boden. Er gibt sich schockiert und rechtfertigt seine Anwesenheit in Boston mit einem Vorstellungsgespräch, das er dort geführt habe. Auch die Wirtschaftsterroristin Gina Zanetakos entlastet Tom.
Als es Hinweise auf einen Anschlag auf Red gibt, wird dieser von Ressler in Schutzhaft genommen. Kurz darauf wird die Einrichtung von Reds früherem Weggefährten Anslo Garrick gestürmt und Reddington von ihm entführt. Nach dem Angriff ist sich das Team sicher, dass sie einen Maulwurf in den eigenen Reihen haben. Diane Fowler erklärt daraufhin die Task-Force für aufgelöst. In der Zwischenzeit erfährt man, dass der Angriff von Alan Fitch, dem Assistant Director of National Intelligence, angeordnet wurde. Reddington gelingt die Flucht.
Fowler beruft die Task-Force wieder ein, doch Reddington weigert sich zurückzukehren, solange der Maulwurf nicht gefunden wurde. Das FBI ordnet eine interne Untersuchung an. Reddington führt parallel dazu eigene Untersuchungen durch. In der Ehe von Liz und Tom kriselt es immer mehr, weil Liz nicht mehr wie geplant ein Kind adoptieren will und Tom sich mit einer anderen Frau namens Jolene trifft. Reddington findet einen Hinweis, dass Diane Fowler Garrick unterstützt hatte. Er erschießt Fowler und lässt den Tatort von Mr. Kaplan säubern. Jolene und Tom treffen sich in einem verlassenen Industriegebiet, das Tom als geheimes Quartier nutzt. Als Reddington versucht, Jolene kidnappen zu lassen, wird diese von Tom getötet.
Liz beauftragt Aram, Jolenes letzten Anruf zurückzuverfolgen, der aus Toms Versteck kam. Sie fährt dorthin, doch Tom kann Beweise vernichten und unerkannt fliehen. Er informiert seine Auftraggeber, dass er aufgeflogen sei und wird von den Gebrüdern Pavlovich gefangen genommen. Liz beginnt, ihn zu foltern; schließlich kann er fliehen. Reddington verfolgt derweil weiter sein Ziel: seinen Gegenspieler und Angreifer Berlin zu finden. Später nimmt Tom Liz als Geisel, aber ihr gelingt es, ihn niederzuschießen. Tom entschuldigt sich bei ihr und flüstert ihr etwas ins Ohr, bevor er das Bewusstsein verliert.
In der zweiten Staffel wird näher auf Reds Privatleben, seine Familie und sein Vorleben eingegangen. Liz muss sich nach ihrer gescheiterten Ehe neu orientieren. Zunächst ist Red auf der Suche nach den Personen, die von Berlin beauftragt wurden, ihn zu töten. Er stößt auf den Namen Lord Baltimore, der nun als nächstes auf seiner Blacklist steht. Auch das FBI ist auf der Suche nach Berlin und seinen Verbündeten. Berlin entführt in der Zwischenzeit Naomi, Reds Exfrau, und schickt Red ein Päckchen mit einem Handy und einem abgetrennten Finger. Red wählt eine Nummer und Berlin antwortet: Ich werde deiner Frau das gleiche antun, was du meiner Tochter angetan hast. Ich werde sie zurückschicken, Stück für Stück.
In Warschau wird eine Bank von mehreren Männern überfallen. Liz und Donald übernehmen den Fall. Dabei entdeckt Donald eine Überwachungskamera außerhalb der Bank. Darauf ist zu erkennen, dass nur 5 Männer die Bank betreten, aber 6 Personen sie verlassen, darunter eine Frau. Die polnische Polizei stürmt eine Wohnung, in der sich die Verbrecher und auch die entführte Angestellte der Bank aufhalten. Die Angestellte gibt Donald einen Zettel mit einer Kontonummer. Red vereinbart ein Treffen mit Berlin. Er erzählt ihm von einem gemeinsamen Feind, der auch seine Tochter umgebracht haben soll. Zudem sagt er, dass er im Besitz seines gesamten Geldes ist und verlangt zum Austausch Naomi. Der Austausch findet statt. Im Postamt übergibt die Angestellte der Bank dem FBI alle Codes. Mossad-Agentin Samar Navabi stößt zur FBI-Task Force. Liz hält Tom auf einem Schiff fest, durch ihn gewinnt sie hilfreiche Informationen für den Kampf gegen "Berlin". Sie ist allerdings noch unentschlossen, was sie mit ihm machen soll, sobald sie keine Informationen mehr braucht. Tom tötet den Hafenmeister, der auf das Versteck des Gefangenen aufmerksam geworden ist, um Liz zu schützen.
Red und Berlin sind auf der Suche nach ihrem gemeinsamen Gegenspieler, dem Dekabristen. Dieser hat Berlin vorgegaukelt, dass Red seine Tochter umgebracht hat. In Wahrheit ist diese noch am Leben und sollte so vor ihrem Vater geschützt werden. Dabei stößt Berlin auf einen mächtigen russischen Minister. Nachdem Red und "Berlin" diesen gemeinsam töten, führt die Fährte weiter zu dem US-Senator Alan Fitch. Mit diesem verbindet Red eine gemeinsame Vergangenheit. Er verlangt von "Berlin" sich rauszuhalten. Aber dieser entführt Fitch und schnallt ihm eine Bombenkonstruktion um den Hals. Das FBI findet den Entführten, kann ihm aber nicht mehr rechtzeitig helfen. Vor seinem Tod übergibt er Red einen Code für einen Safe in St. Petersburg. Red nimmt nun Rache an Berlin und tötet ihn nach einer gemeinsam geleerten Flasche Wodka.
Reds neuer Gegenspieler Braxton ist hinter Fulcrum her, einer Akte, die Informationen über illegale Operationen des amerikanischen Geheimdienstapparats enthält. Red gibt vor, im Besitz dieses Objekts zu sein. Liz wird indessen von Erinnerungen an die Nacht mit dem Feuer heimgesucht. Allerdings wurden die Tatsachen von positiveren Erinnerungen ersetzt, und so bleibt das Versteck von Fulcrum weiterhin verborgen. Eine von Braxton erpresste Ärztin behandelt Liz mit Medikamenten, um sie unter Hypnose in die Vergangenheit zu versetzen. Das FBI findet heraus, wo Liz sich befindet und kann sie befreien. Red tötet in der Zeit Braxton. Liz erinnert sich nun daran, dass das Fulcrum in einem Kuscheltier versteckt ist und kommt somit in dessen Besitz. Einem Polizisten fällt das Verschwinden des Hafenmeisters auf. Er stellt Untersuchungen an, die Liz dazu bringen, vor Gericht auszusagen. Red und Donald machen sich auf die Suche nach Tom, um Liz vor Gericht zu entlasten. Tom kehrt nach Amerika zurück und gesteht den Mord am Hafenmeister. Liz wird nicht angeklagt.
Red wird von einem Scharfschützen angeschossen. Hinter dem Attentat steckt Tom Connolly. Red wird in ein Lagerhaus gebracht, das in einen OP umfunktioniert wird. Das FBI rückt zum Schutz von Red an. Ein Maulwurf gibt Reds Aufenthaltsort preis. Ein als FBI-Agent getarnter Killer wird von Kaplan ausfindig gemacht und ausgeschaltet. Karakurt ist in den USA und plant für die Organisation Cabal Anschläge. Liz wird dabei als Trägerin eines Supervirus zur unfreiwilligen Täterin. Sie wird wegen des tödlichen Anschlags an dem Senator verhaftet. Cooper verbündet sich mit Red und schafft es so, Liz aus dem Gefängnis zu holen. Conolly gesteht, dass er die gesamte Task Force zerschlagen und Red auf den elektrischen Stuhl bringen wollte. Daraufhin erschießt Liz Connolly. Dies weckt Erinnerungen: Liz sieht sich darin als kleines Mädchen, das in der Nacht des Brandes ihren Vater erschießt. Cooper wird verdächtigt am Mord von Connolly beteiligt zu sein und Donald wird neuer Leiter der Task Force.
Die dritte Staffel startet damit, dass Liz und Red den sogenannten Troll Farmer aufsuchen, um sich von ihm Hilfe zu holen. Zeitgleich wird Cooper von Donald verhört. Nachdem Liz und Red voneinander getrennt wurden, treffen sie sich erneut in einem Imbiss, wo Donald sie aufspürt. Nebenbei wird Cooper zwangsbeurlaubt. Nun erhalten Liz und Red durch einen hochrangigen Ökoterroristen ein Druckmittel gegen den Cabal. Um den Cabal aufzuspüren, sucht Red nach dem sogenannten Dschinn, welcher Rachefantasien wahr werden lässt. Liz stirbt beinahe an einem Attentat. Red sucht nach der Person, welche auf Liz ein Kopfgeld ausgesetzt hat. Zudem soll Donald nun mit der CIA kooperieren. Nun stoßen Liz und Red auf einen zurückgezogenen Milliardär, welcher die schlausten Menschen der Welt entführen will, um die Menschheit vor dem Aussterben zu bewahren.
Die Task Force ist nun hinter einem iranischen Terroristen namens Zal Bin Hasaan her, welcher Mossad-Agenten tötet und israelische Wissenschaftler entführen ließ. Navabi erfährt, in welcher Verbindung sie mit Hasaan steht. Weiter auf der Flucht sind Liz und Red. Damit sich Liz etwas frisch machen kann, halten sie an einer Tankstelle an. Als Liz fertig ist, kann sie Red nicht mehr finden. Er wird von Wegelagerern namens Die Könige der Straße entführt und als Geisel genommen. Gleichzeitig versuchen Cooper und Tom Beweise zu sammeln, um Liz zu entlasten. Bei der Übergabe von Red an Liz werden sie vom FBI überrascht. Liz versucht zu fliehen, jedoch kann Donald sie fassen. Sie wird in Gewahrsam genommen, um dem Haftrichter vorgeführt zu werden.
Der Cabal versucht zu verhindern, dass Liz das Gerichtsgebäude erreicht. Red trifft sich heimlich mit der Taskforce, um den Cabal zu überlisten und Liz zu retten. Plötzlich taucht ein Mann auf, der behauptet, Reddington zu sein. Kurzzeitig zweifelt die Taskforce an Reds Identität. Bei einem Treffen der größten Verbrecher der Welt soll Red als Informant entblößt werden, doch es kommt ganz anders.
In der Zeitung taucht ein Mord auf, welcher von einer Vereinigung aus dem Mittelalter namens Femgericht durchgeführt worden sein soll. Diese töten ihre Opfer mit flüssigem Metall. Zusammen mit der Taskforce wollen Red und Liz einen Unterhändler, der Rivalen vereint, stoppen. Red und Liz sind einer Entführerin namens Lady Ambrosia auf der Spur, welche körperlich eingeschränkte Kinder entführt, die niemand haben will. Nun tötet ein Serienkiller namens Drexel, der seine Opfer im Internet zur Schau stellt, den Gründer einer Start-up-Internetfirma. Durch den Mord an einem Mitarbeiter des US-Außenministeriums kommen Red und Liz auf die Spur des Caretakers, welcher die Geheimnisse von Kriminellen verwaltet.
Während Liz und Tom sich auf ihre Hochzeit vorbereiten, entkommt Solomon den US Marshals. Die Hochzeit von Liz und Tom wird von Söldnern gestürmt. Liz befindet sich in Lebensgefahr. Die gesamte Taskforce ist von Trauer und Schmerz erschüttert, als Liz an Komplikationen nach der Geburt ihres Kindes verstirbt.
Red verreist, um sich von der Trauer zu erholen. Dabei halluziniert er, dass er eine schöne Frau vor Verfolgern retten muss. Die Taskforce entdeckt ein Netzwerk, welches ein Satellitennetz zur Spionage kontrolliert. Er findet die Frau namens Susan, welche die Mörder von Liz beschäftigt. Red und die Taskforce erkennen, dass sie Alexander Kirk, den Verantwortlichen jüngster Ereignisse, nur auf kriminellen Wegen schnappen können. Sie verbünden sich mit Susan.
Alexander Kirk denkt, dass er der Vater von Liz ist. Liz ist noch am Leben und wurde durch Kaplan auf eine Insel gebracht. Auch Tom begibt sich nun mit deren Tochter zu der Insel. Was beide nicht ahnen, ist, dass Kirk Liz und ihre Tochter Agnes schon gefunden hat. Red gibt Kaplan die Schuld. Zusammen mit der Taskforce will er Liz und Agnes retten.
Liz, Tom und Agnes werden von Alexander Kirk getrennt gefangen gehalten. Dieser war der Ehemann von Katarina, Liz Mutter, und nimmt daher an, Liz Vater zu sein. Er leidet an einer Erbkrankheit, an welcher er in absehbarer Zeit sterben wird, und nur eine Spende eines kompatiblen Verwandten könnte ihn noch retten, weswegen er alle Hoffnungen in Liz setzt. Liz wird weiter mit ihrer Vergangenheit konfrontiert und möchte ihrem Vater schließlich helfen.
Schließlich stellt sich aber heraus, dass Kirk nicht ihr leiblicher Vater ist, was ihn zunehmend in den Wahnsinn stürzt. Red rettet schließlich Liz und gesteht Kirk gegenüber, dass Liz seine Tochter ist.
Red kann Kaplan ihren Verrat an ihm nicht verzeihen und er erschießt sie schließlich als Strafe dafür, Liz Tod vorgetäuscht zu haben. Da Kaplan aber in der Vergangenheit schon einmal einen Kopfschuss mit viel Glück überlebt hatte, wurde ihr eine Metallverstärkung in den Schädel eingesetzt, die ihr nun das Leben rettet. In ihrer Wut auf Red unternimmt sie Bestrebungen, sein kriminelles Netzwerk vollkommen zu zerstören. Da sie eine seiner engsten Vertrauten war und Red sie für tot hält, ist sie dabei zunehmend erfolgreicher.
In Rückblicken erfährt man, dass Kaplan einst das Kindermädchen von Liz war und auch eine sehr enge Beziehung zu Katarina hatte. Sie schloss sich dem kriminellen Netzwerk Reddingtons nur an, um Liz zu schützen, obwohl sie Red zunächst sehr verabscheute und ihm die Schuld für die verfahrene Situation gab.
Schließlich kommt es zur Konfrontation zwischen Red und Kaplan. Red bietet ihr an, ihr Leben zu verschonen, wenn sie sich zurückzieht, doch Kaplan lehnt ab, fest entschlossen, Red und Liz zu entzweien. Sie versteckt einen Koffer, der im Falle ihres Todes an eine bis dato unbekannte Person ausgehändigt werden soll und in dem ein Geheimnis ruhen soll, das Liz und Red endgültig entzweien werde. Sie bittet Red darum, sie schließlich zu töten, um die Kofferübergabe auszulösen, suizidiert dann aber, als Red ablehnt.
Liz erfährt schließlich durch einen von Cooper veranlassten Vaterschaftstest, dass Red ihr Vater ist.
Raymond Red Reddington ist pleite, sein Ruf ist beschädigt. Er beginnt, sein Imperium wieder aufzubauen.
Kaplan hat dafür gesorgt, dass ein Koffer mit Knochenresten an Liz überbracht wird. Tom nimmt den Koffer an sich. Er versucht herauszufinden, um wessen Überbleibsel es sich handelt. Ein DNA-Test ergibt Aufschluss. Allerdings ruft dies Menschen auf den Plan, die ebenfalls in den Besitz des Koffers kommen wollen. Red schreitet ein, rettet Tom und nimmt den Koffer an sich. Er will unbedingt verhindern, dass Liz über dessen Inhalt informiert wird.
Tom überlistet Red und flieht mit dem Koffer. In ihrer Wohnung werden Liz und Tom überfallen und schwer verletzt. Red kommt in letzter Sekunde zur Rettung.
Liz und Tom schweben in Lebensgefahr. 10 Monate später erwacht Liz aus dem Koma und erfährt, dass Tom seinen Verletzungen erlag.
Liz zieht sich nach Alaska zurück, Agnes verbleibt bei Toms Mutter. Red respektiert Liz Entscheidungen. Nach einem Zwischenfall geht Liz zurück nach Washington D. C. Sie will den Mord an Tom rächen.
Liz wird von Red informiert, dass die Leute, die Tom umgebracht haben, dem Nash-Syndikat angehören. Sie verfolgt ihre eigenen Spuren. Dabei geht sie zu Navarro, der dem Syndikat angehört; es kommt zum Kampf, er stirbt. Liz entkommt. Der Polizist, der die Ermittlungen führt, ist derselbe wie in Toms Fall.
Nachdem Liz ihn in die Arbeit der Task-Force einweist, findet der Polizist heraus, dass ein US-Marshall mit dem Namen Ian Garvey hinter dem Mord steckt. Kurz darauf wird der Polizist ermordet aufgefunden. Liz erkennt Ian Garvey am Tatort wieder und informiert die Task-Force. Ohne Beweise kann diese jedoch nichts tun.
Mit der Taskforce und der Hilfe des Blacklisters Raleigh Sinclair III. gelingt es Red, Garvey zu überlisten. Dieser flüchtet jedoch und wird nach einer kurzen Unterredung mit Liz von dieser erschossen.
Zwischenzeitlich lernt Liz die junge Frau Lillian Roth die Ziehtochter von Garvey kennen, die sich schließlich als Jennifer Reddington entpuppt die Tochter von Red und Naomi Hyland. In einem Gespräch mit Red enthüllt Jennifer, dass Naomi erschossen wurde und führt ihn zu deren Grabstein.
Im Staffelfinale wird Liz vom Blacklister Sutton Ross entführt, der von Red die Wahrheit über den Koffer hören will und deswegen Liz foltert. Red kann jedoch mit Coopers Hilfe einschreiten, Liz retten, den Koffer an sich nehmen und erschießt zu Donalds Ärger Ross, damit dieser Reds Geheimnis nicht verrät.
Allerdings hatte Liz mit Jennifer ihre Entführung durch Ross inszeniert, wodurch dieser ihr verrät, wer Red ist. Red weiß nicht, dass Liz weiß, dass er nicht Reddington ist.
Am Ende der Folge begibt sich Red mit Dembe zu Dom welcher zwischenzeitlich Liz begegnete, aber verschwiegen hat, dass er ihr Großvater ist und verbrennt die Knochen des echten Reddington.
Während die Taskforce wieder Aufträge von Red erhält, begeben sich Liz und Jennifer auf die Suche nach Antworten, die Klarheit über den falschen Reddington verschaffen soll. Nachdem Jennifer durch den Blacklister Marko Jankowics entführt wurde, aber wieder befreit werden kann, beschließt sie abzutauchen.
Red wird derweil aufgrund eines anonymen Anrufers in Haft genommen und muss sich vor einem Tribunal verantworten, später wird er zum Tode verurteilt. Cooper gelingt es jedoch, Reds Hinrichtung aufzuschieben und bringt ihn schließlich aus der Schusslinie.
Reds vereitelte Hinrichtung sorgt bei der Präsidentenberaterin Anna MacMahon für Unmut, die insgeheim mit dem Präsidenten eine Verschwörung ausheckt, aber dafür Cooper und der Taskforce mehrfach Steine in den Weg legt.
Die Osterman Umbrella Company jagt Agenten aus verschiedenen Geheimdiensten, die scheinbar abtrünnig wurden. Auch Navabi gerät ins Fadenkreuz, ihr Freund vom Mossad, Levi Shur, verrät sie, worauf er von Red getötet wird. Da die Company jedoch nicht locker lässt, und Mojtabai in Gefahr gerät, taucht Navabi schweren Herzens ab und verschwindet von der Bildfläche.
Nachdem Red wieder seine freie Zeit genießt, gibt Liz zu, dass sie ihn ins Gefängnis bringen ließ, damit er ihren Nachforschungen nicht im Wege steht; außer sich über Liz Beichte, fordert Red sie auf zu verschwinden und verstößt sogar Dembe, der über den Plan von Liz im Bilde war, aber geschwiegen hatte.
Liz trifft Dom wieder, der ihr erzählt, dass Liz' Mutter Katarina Rostova wegen Verrat gesucht wurde und fliehen musste. Dazu brachte sie Masha zu Kaplan, welche sie zu Sam brachte und beging vermeintlich Suizid. Nachdem sie mit Ilya Koslov ihren Vater rettete und diesen dazu bewegen wollte, zu fliehen, zog sie sich mit Koslov nach St. Petersburg zurück. Dort schlug Koslov vor, den toten Reddington "wiederzubeleben", indem er selbst zu Reddington wird. Der Plan gelingt und Koslov nimmt die Identität von Reddington an.
Sich bewusst, dass sie es nun weiß, geht sie zu Red und berichtet ihm davon; nachdem Liz geht, stellt ein verärgerter Red Dom zu Rede, und fragt ihn, was er sich dabei gedacht habe.
Im Staffelfinale gelingt es der Taskforce, die Verschwörung der Präsidentenberaterin aufzudecken; der Präsident tritt zurück, MacMahon, die droht, Red zu töten, wird vom zurückgekehrten Dembe ausgeschaltet und Liz holt Agnes nach Hause.
Red wiederum trifft sich mit einem Fremden, welcher ihm berichtet, dass er "sie" gefunden habe und vermittelt Red eine Adresse in Paris. Ohne Dembe zu informieren, reist Red nach Paris zur besagten Adresse und stellt eine ominöse alte Frau zur Rede.
Diese entpuppt sich als Katarina Rostova und sticht Red nach einem Kuss mit einer Betäubungsspritze ab.
Während Red in einen LKW gepackt wird, spaziert Rostova mit seinem Hut davon; dies bildet den Cliffhanger zur siebten Staffel.
Red kommt in Gefangenschaft wieder zu sich und wird von Rostova befragt, während die Task Force sich auf die Suche nach ihm macht.
Allerdings gelingt Red mithilfe der Krankenpflegerin Francesca "Frankie" Campbell die Flucht, bemerkt aber zu spät, dass Rostova ihm auf den Fersen ist. Mit Dembe, welcher später dazustößt, suchen Red und Campbell Dom auf, welcher der Nächste auf Rostovas Abschussliste ist.
Im darauffolgenden Feuergefecht mit Rostovas Männern bei Doms Haus wird dieser schwer verwundet und fällt später ins Koma; als die Taskforce eintrifft, muss Rostova unverrichteter Dinge abziehen.
Nach Navabis Verschwinden erhält die Taskforce im Verlauf der Staffel ein neues Teammitglied in Form von Alina Park, von der Mojtabai zunächst glaubt, dass sie sein Ersatz ist. Auch Park macht mit Reddington Bekanntschaft und lehnt zuerst ab, für ihn zu arbeiten, und lässt sich stattdessen auf einen blutigen Faustkampf mit Campbell ein, die wenig später von Red getötet wird.
Rostova macht inzwischen mit Liz Bekanntschaft, stellt sich aber zunächst als Nachbarin Maddy Tolliver vor. Im Verlauf erfährt Liz dann, dass ihre Nachbarin ihre Mutter ist, muss aber feststellen, dass Dom teilweise gelogen hat. Denn nicht Red, sondern dessen fremder Freund entpuppt sich als Ilya Koslov, welcher prompt von Rostova entführt und gefoltert wird. Liz erfährt, dass ihre Mutter durch die Townsend-Direktive gejagt wird. Nachdem es Red aber gelingt, Koslov zu befreien und ihn in Sicherheit bringt, beobachtet er, wie Rostova von den Kazanjian-Brüdern, zwei Söldnern, die auf sie angesetzt wurden, auf offener Straße erschossen wird. Allerdings war dieser Tod nur inszeniert, was Red jedoch nicht weiß.
Zwischenzeitlich hat Red Probleme mit Glen Carter, die dieser aber mit seiner humorvollen Art und Weise wieder aus der Welt schafft [Dies war Glen Carters letzter Auftritt, da der Darsteller verstarb].
Im Finale versuchen sowohl Red als auch Rostova Liz auf ihre Seite zu ziehen. Letztlich entscheidet sich Liz für ihre Mutter, obwohl sie Red versichert für ihn zu sein.
Zu Beginn der Staffel steht Liz zwischen den Fronten, was sich jedoch zunehmend ändert.
Nachdem Dom wiedererwacht ist, aber nach kurzer Zeit stirbt, stellt Red Rostova zur Rede. Diese spricht ihn auf das Sikorsky-Archiv an, und fragt ihn, ob er der mysteriöse N-13 sei. Red gibt jedoch keine Antwort, und erschießt schließlich Rostova vor Liz Augen. Diese schwört Rache, indem sie mehrere Anschläge auf Red verübt, die jedoch fehlschlagen und denen Donald fast zum Opfer fällt. Dadurch wird sie von Red auf die Spitze der Blacklist gesetzt und fortan gesucht. Dabei gelingt es ihr, Reds Verbündeten Skip Hadley umzudrehen und mit ihm unterzutauchen.
Derweil bereitet Red der Hacker Rakitin alias Andrew Patterson Probleme, da Liz den von ihm stammenden USB-Stick mit Geheimdaten von Red entwendet hat. Rakitin wird aber nach einigem Hin und Her getötet.
Obwohl Liz für einige Zeit abwesend ist, schmiedet sie ein Bündnis mit einem sehr gefährlichen Mann, der eigentlich ihr Feind ist. Der Initiator der Townsend-Direktive, Neville Townsend, prüft Liz Loyalität und plant mit ihr die nächsten Schritte gegen Red.
Red lernt die Witwe Anne Foster kennen und verliebt sich in sie; allerdings macht ihm Liz einen Strich durch die Rechnung, als sie Anne als Geisel hält und diese dann bei einem Handgemenge ums Leben kommt; zeitweise erscheint Liz Mr. Kaplan, die sie auffordert, keine Gnade zu zeigen.
Red versucht währenddessen, die Organisation von Townsend zu infiltrieren und engagiert dazu die Meisterdiebin Priya Laghari. Durch ein Leck entführen Townsends Männer den Freund aus dem Osten alias Ivan Stepanov, einen alten Freund Reds.
Nach einer Aktion von Townsend, die Liz überhaupt nicht duldet, sagt sie sich von ihm los und probiert eigene Wege. Jedoch verhört sie mit Townsend Reds Freund Ivan Stepanov verrät ihn allerdings prompt wieder, als sie kurzzeitig der Taskforce hilft und dann verschwindet.
Nachdem Red, Priya, Liz und der Taskforce samt Stepanov die Flucht gelingt, setzt Townsend zu einem radikalen Schlag an und nimmt sowohl Red und Liz als auch die Taskforce ins Visier.
Als Reaktion auf Liz Verrat engagiert Townsend den Auftragskiller Rhys Engel alias The Protean, welcher sie lebendig fangen und zu Townsend bringen soll. Die Verbindung zu Liz kostet schließlich ihre Leibwächterin, die Privatdetektivin Esi Jackson, Skip Hadley und ihre Halbschwester Jennifer das Leben; zwar wird Engel von Donald erschossen, doch Liz wird festgenommen und abgeführt.
Bevor Liz jedoch in die Blacksite gebracht werden kann, wird der Konvoi von Townsends Männern attackiert, wobei Donald schwer verletzt wird und um sein Leben kämpfen muss. Liz trifft schließlich auf Red und Dembe, wird aber später von Cooper in die Glaskiste gesperrt.
Später gelingt es Red, mit einem Hubschrauber die Glaskiste aus der Blacksite zu heben, woraufhin er mit Liz nach Lettland fliegt und ihr einen Bunker zeigt, was laut ihm die schwarze Liste sei. Zudem offenbart er Liz, dass er tatsächlich N-13 sei, wobei er das Sikorsky-Archiv aber nie gestohlen habe, sondern geschenkt bekam. Außerdem erzählt er, dass Rostova nicht tot sei und der Zweck der Blacklist sei, Rostovas und Liz Sicherheit zu gewährleisten. Daraufhin wird in einer Rückblende Liz von einigen ihr nahestehenden, aber schon verstorbenen Personen über ihre Vergangenheit erzählt. Bevor aber Reds Identität gelüftet werden kann, werden sie von Townsend überrascht und können sich gerade noch in einen Bunker zurückziehen. Schließlich wird Townsend durch ein von Red gelegtes Feuer getötet.
Nachdem Red, Liz und Dembe Townsend entkommen sind und sich wieder in den USA befinden, bittet Red Liz darum, ihn auf offener Straße zu töten, damit Liz in der Lage ist, sich als Kriminelle durchzusetzen. Im Austausch erhält sie Reds wahre Identität. Red erhofft sich durch dieses Manöver für Liz Sicherheit sorgen zu können und außerdem weiß er, dass seine Lebenszeit aufgrund seiner Krankheit begrenzt ist. Nach langem Zögern stimmt Liz dieser Vereinbarung zu.
Als schließlich der besagte Moment, indem Liz Red erschießen soll, kommt, schafft sie es nicht, abzudrücken und sagt zu Red, dass sie dies nicht tun möchte. Red versucht sie zu überreden. Doch bevor einer der beiden noch etwas sagen kann, wird Liz von Townsends Leibwächter Vandyke von hinten erschossen. Liz stirbt in Reds Armen. Während Red Vandyke umgehend erschießt und auf Drängen von Dembe den Tatort verlässt, versammelt sich die Taskforce schweigend um Liz' Leiche.